สมาชิก

Login เข้าสู่ระบบ
กรุณากรอกอีเมล์ หรือ เลขใบประกอบวิชาชีพเวชกรรม
กรุณากรอกรหัสผ่าน

สมัครสมาชิกใหม่

เพื่อสิทธิ์ในการเข้าใช้งานที่มากกว่า

หลักการเลือกใช้ฮอร์โมนในสตรีวัยหมดระดู (General Principles of Menopausal Hormone Therapy)

หลักการเลือกใช้ฮอร์โมนในสตรีวัยหมดระดู

(General Principles of Menopausal Hormone Therapy)

                                                                                                    อ.นพ.อัมรินทร์ สุวรรณ

ภาควิชาสูติศาสตร์-นรีเวชวิทยา

คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

อนุสาขาเวชศาสตร์การเจริญพันธุ์

บทนำ

            การลดลงของฮอร์โมนเอสโตรเจน (estrogen) จากรังไข่ในสตรีวัยหมดระดู (menopause) ส่งผลให้เกิดอาการและอาการแสดงเกือบทุกระบบทั่วร่างกาย เช่น การเปลี่ยนแปลงในด้านของระบบประสาทและสมองส่วนที่ควบคุมอุณหภูมิ การเปลี่ยนแปลงทางด้านอารมณ์ ความจำ การนอนหลับ การเกิดการฝ่อลีบของช่องคลอดและทางเดินปัสสาวะ เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ การเปลี่ยนแปลงของการกระจายตัวของไขมันและน้ำหนักตัว การเพิ่มขึ้นของไขมันที่อยู่ด้านในของช่องท้อง อันนำไปสู่ความเสี่ยงต่อโรคของระบบหัวใจและหลอดเลือด การสูญเสียความหนาแน่นของกระดูกและเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุน เป็นต้น ความชุกและความรุนแรงของอาการในสตรีวัยหมดระดูแต่ละรายมีความแตกต่างกันไป การเปลี่ยนแปลงทั้งทางกายและจิตใจต่างๆเหล่านี้ส่งผลกระทบต่อสุขภาพ คุณภาพชีวิต และความสัมพันธ์ในครอบครัว นอกจากการลดลงของฮอร์โมนเพศแล้ว อายุและความเสื่อมของอวัยวะต่างๆ ล้วนเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดโรค ในขณะที่ประชากรทั่วโลกและในประเทศไทยมีอายุขัยยืนยาวขึ้น การตระหนักถึงภาวะสุขภาพในสตรีวัยหมดระดู ควรเป็นหนึ่งในประเด็นที่บุคลลากรในระบบสาธารณสุขให้ความสนใจ และป้องกันการเกิดโรคโดยการแนะนำให้ปรับเปลี่ยนรูปแบบการใช้ชีวิต การตรวจสุขภาพ โดยเฉพาะการคัดกรองมะเร็งที่พบบ่อย เช่น มะเร็งปากมดลูก มะเร็งเต้านม มะเร็งลำไส้ใหญ่ คัดกรองโรคทางระบบหัวใจและหลอดเลือด และพิจารณาตรวจความหนาแน่นกระดูกในรายที่มีปัจจัยเสี่ยงทางคลินิก เป็นต้น

           แม้ว่าพยาธิสภาพหลายอย่าง อาจสัมพันธ์กับระดับฮอร์โมนเพศที่ลดลง แต่การพิจารณาใช้ฮอร์โมนเพศในสตรีวัยหมดระดู (menopausal hormone therapy; MHT) ควรอยู่ภายใต้ข้อบ่งชี้ การประเมินความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้น พิจารณาช่วงอายุที่เริ่มใช้ฮอร์โมน และควรเป็นการตัดสินใจร่วมกันของแพทย์และผู้รับบริการ ในบทความนี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อนำเสนอข้อบ่งชี้ ข้อห้ามของการใช้ฮอร์โมน หลักการและแนวคิดในการใช้ฮอร์โมนเพศ รวมไปถึงการเลือกใช้ฮอร์โมนเพศอย่างถูกต้องและเหมาะสม

1.      ข้อบ่งชี้ของการใช้ฮอร์โมนเพศในสตรีวัยหมดระดู

   เนื่องจากฮอร์โมนเพศในสตรีวัยหมดระดูอาจมีผลข้างเคียงและความเสี่ยงบางอย่างเพิ่มขึ้น การใช้ MHT โดยไม่มีข้อบ่งชี้อาจเพิ่มความเสี่ยงมากกว่าประโยชน์ที่ได้รับ การใช้ MHT ควรพิจารณาในกรณีที่ผู้ป่วยมีข้อบ่งชี้อย่างน้อยหนึ่งข้อ ซึ่งข้อบ่งชี้ที่ได้รับการยอมรับจากองค์การอาหารและยาในสหรัฐอเมริกาในปัจจุบัน ได้แก่(1)

1.อาการร้อนวูบวาบของสตรีวัยหมดระดู (vasomotor symptoms)

2.อาการทางช่องคลอดและทางเดินปัสสาวะ (genitourinary symptoms)

3.โรคหรือภาวะที่ทำให้ขาดเอสโตรเจนเร็วกว่าวัยอันควร (premature hypoestrogenism)

4.ป้องกันการสูญเสียมวลกระดูก (prevention of bone loss)   

          ที่น่าสังเกตก็คือ ข้อบ่งชี้ที่ 2 เป็นข้อบ่งชี้ที่ต้องการให้ฮอร์โมนออกฤทธิ์แบบเฉพาะที่ คือต้องการให้ estrogen ส่งผลต่อช่องคลอดและ/ หรือทางเดินปัสสาวะ โดยให้มีการดูดซึมเข้าสู่ส่วนอื่นของร่างกาย (systemic absorption) น้อยที่สุด เพื่อลดโอกาสเกิดผลข้างเคียง แต่ในกรณีข้อบ่งชี้อื่น ต้องการ systemic absorption เพื่อนำยาผ่านไปสู่อวัยวะเป้าหมาย คือ สมองส่วนที่ควบคุมอุณหภูมิ กระดูก ระบบหัวใจและหลอดเลือด ในข้อบ่งชี้ที่ 3 โรคหรือภาวะที่ทำให้ขาดเอสโตรเจนเร็วกว่าวัยอันควรที่พบบ่อยในทางปฏิบัติ ได้แก่ premature ovarian insufficiency (POI) ซึ่งหมายถึงรังไข่หยุดทำงานในสตรีที่อายุน้อยกว่า 40 ปี, early menopause หมายถึง รังไข่หยุดทำงานในสตรีที่อายุน้อยกว่า 45 ปี ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้เอง การผ่าตัด การฉายรังสี เป็นต้น(1)

            การพิจารณา MHT ในเวชปฏิบัติ นอกจากข้อบ่งชี้ 4 ประการข้างต้นแล้ว ก่อนการตัดสินใจใช้ MHT แพทย์ควรระลึกว่าผู้ป่วยไม่ควรมีข้อบ่งห้ามของการใช้  นอกจากนั้น สิ่งสำคัญอีกประการหนึ่งที่ส่งผลต่อความปลอดภัยของการใช้ MHT คือ อายุของผู้ป่วยที่จะเริ่มใช้ โดยการเริ่ม MHT ควรทำในผู้ป่วยที่มีอายุไม่เกิน 60 ปี หรือหมดระดูมาไม่เกิน 10 ปีตามหลักการของ window of opportunity หรือ timing hypothesis เนื่องจากหากเริ่ม MHT ในขณะที่ผู้ป่วยอายุมากกว่า 60 ปีหรือหมดระดูมาเกินกว่า 10 ปี จะเป็นการเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคระบบหัวใจและหลอดเลือด(2)

2.      ข้อบ่งห้ามของการใช้ฮอร์โมนในสตรีวัยหมดระดู(3)

§  เลือดออกจากช่องคลอดที่ยังไม่ทราบสาเหตุ

§  ได้รับการวินิจฉัยหรือสงสัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม

§  ได้รับการวินิจฉัยหรือสงสัยว่าเป็นมะเร็งที่ถูกกระตุ้นด้วยฮอร์โมน estrogen เช่น มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

§  กำลังเป็นหลอดเลือดดำอุดตัน ลิ่มเลือดที่ปอด หรือมีประวัติเป็นโรคเหล่านี้

§  กำลังเป็นโรคหลอดเลือดแดงเช่น หลอดเลือดหัวใจ หลอดเลือดสมอง หรือมีประวัติเป็นโรคเหล่านี้

§  เคยแพ้รุนแรงต่อส่วนผสมที่มีอยู่ในยาฮอร์โมน

§  มีโรคตับรุนแรง

§  เป็นโรคขาด protein C, protein S หรือ antithrombin deficiency หรือโรคที่เพิ่มความเสี่ยงต่อหลอดเลือดอุดตัน

§  ทราบหรือสงสัยว่าตั้งครรภ์

         นอกจากนี้ควรระมัดระวังการใช้ฮอร์โมนในรายที่เป็น dementia, porphyria cutanea tarda, hypertriglyceridemia นอกจากนี้สตรีบางรายอาจกังวลความเป็นไปได้ในการกลับมากำเริบของโรคปวดศีรษะไมเกรน เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก(1 )

3. การเริ่มใช้ฮอร์โมนในสตรีวัยหมดระดูตามทฤษฎี window of opportunity หรือ timing hypothesis

        แม้ว่า MHT มีประโยชน์ชัดเจนในการรักษาอาการทางร้อนวูบวาบ ช่องคลอดแห้งหรือเจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ การป้องกันหรือรักษาโรคกระดูกพรุน ความเสี่ยงและประเด็นความปลอดภัยที่สำคัญของ MHT คือ ความเสี่ยงต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด จากในอดีตถึงปัจจุบัน มีหลักฐานที่ขัดแย้งกันในหลายการศึกษา เหตุผลสำคัญที่ข้อมูลต่างกันเนื่องจาก อาสาสมัครในแต่ละการศึกษามีความแตกต่างกันมาก โดยเฉพาะอายุของอาสาสมัคร กล่าวคือ อายุเป็นตัวบ่งบอกถึงภาวะของเส้นเลือด โดยเฉพาะเส้นเลือดโคโรนารีว่ามีระดับการเกิด subclinical atherosclerosis (ระยะที่ยังไม่มีอาการของ atherosclerosis) ว่ามากน้อยเพียงใด หากอาสาสมัครมีอายุน้อย (เส้นเลือดมักจะยังดีและไม่มี complicated atherosclerotic plaques) การได้รับ MHT ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยง(2) หรืออาจช่วยลดความเสี่ยง(4-6) ต่อการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด ในทางตรงกันข้ามหากเริ่มใช้ MHT ในสตรีที่อายุเกิน 60 ปี หรือหมดระดูมานานเกิน 10 ปีซึ่งเป็นช่วงที่ผู้ป่วยมักจะมี complicated atherosclerotic plaques ในเส้นเลือดโคโรนารีแล้ว การใช้ MHT จะทำให้ความเสี่ยงต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดเพิ่มมากขึ้น(6, 7)

4. การประเมินก่อนการรักษาด้วยฮอร์โมนวัยหมดระดู

        นอกจากการทบทวนว่าผู้ป่วยมีข้อบ่งชี้ ไม่มีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมน และอายุอยู่ในช่วง window of opportunity แพทย์ควรซักประวัติอาการ ตรวจร่างกาย ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการและตรวจพิเศษอื่น เพื่อพิจารณาสูตร ชนิด ขนาด วิธีการบริหารยาที่เหมาะสม ร่วมกับคำนึงถึงความต้องการของผู้ป่วยและราคายาร่วมด้วย จากเวชศาสตร์เชิงประจักษ์ไม่พบว่ามีฮอร์โมนแบบใดที่ดีที่สุดสำหรับสตรีทุกราย แต่ควรพิจารณาจากโรคประจำตัว ความเสี่ยงของผู้ป่วย และเลือกใช้ยาให้เหมาะสมเป็นราย ๆไป (individualized approach)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการก่อนเริ่มฮอร์โมนในสตรีวัยหมดระดู

       การตรวจทางห้องปฏิบัติการบางอย่างอาจทำให้แพทย์ได้ข้อมูลเพิ่มเติมและทำให้เลือกใช้หรือหลีกเลี่ยงยาบางชนิด และจะทำให้ตัดสินใจใช้ยาได้เหมาะสมกับผู้ป่วยมากขึ้น การพิจารณาส่งตรวจควรพิจารณาตามอายุ โรคประจำตัวและอาการของผู้ป่วย โดยทั่วไปอาจพิจารณาในการส่งตรวจเบื้องต้นดังนี้

-          การตรวจนับเม็ดเลือด

-          การตรวจระดับไขมันในเลือด

-          การตรวจระดับน้ำตาลในเลือด

-          การตรวจการทำงานของตับและไต

-          ตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก

-          การตรวจเอ็กซเรย์เต้านม (mammography) ตามข้อบ่งชี้และอายุที่แนะนำ

-          การตรวจความหนาแน่นของกระดูก (BMD) ตามข้อบ่งชี้และอายุที่แนะนำ

-          การตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงเชิงกรานหากสงสัยพยาธิสภาพ

-  การตรวจระดับฮอร์โมน FSH, estradiol ในเลือดในกรณี premature ovarian insufficiency (POI)

 

          นอกจากนี้อาจส่งตรวจเพิ่มเติมที่จำเพาะต่อผู้ป่วยหรือโรคที่ตรวจพบ เช่น กรณีวินิจฉัยเป็นโรคกระดูกพรุน ควรส่งตรวจ parathyroid hormone (PTH), 25 hydroxy vitamin D, calcium และ phosphate เป็นต้น

 

5.การเลือกสูตร ขนาด และช่องทางการให้ยาฮอร์โมนในวัยหมดระดู

5.1 สูตรยา (formulation)

5.1.1 ชนิดของฮอร์โมน estrogen

           จุดมุ่งหมายของ MHT คือต้องการผลของฮอร์โมน estrogen ต่ออวัยวะเป้าหมายเพื่อให้เกิดผลการรักษาต่าง ๆ ตามที่ต้องการ ส่วนการให้ฮอร์โมน progestogen มีวัตถุประสงค์หลักเพียงเพื่อป้องกันการเกิด endometrial hyperplasia หรือ endometrial cancer จากการกระตุ้นของฮอร์โมน estrogen เท่านั้น (8) ดังนั้นหากไม่มีมดลูกแล้ว เช่น สตรีที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกออกและมีข้อบ่งชี้ของ MHT จึงควรเลือกใช้ฮอร์โมน estrogen เพียงตัวเดียว ยกเว้นในบางกรณี เช่น ผู้ที่มีเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) หรือในรายที่ตัดมดลูกแบบบางส่วน (subtotal หรือ supracervical hysterectomy) หากต้องใช้ MHT ควรเลือกเป็นสูตรที่มีทั้งฮอร์โมน estrogen และ progestogen

          ฮอร์โมน estrogen สำหรับวัยหมดระดูที่นิยมใช้มากในทางเวชปฏิบัติคือ 17β-estradiol, estradiol valerate และconjugated equine estrogen (CEE) ที่ได้มาจากปัสสาวะม้าที่ตั้งครรภ์ (ปัจจุบัน CEE ไม่มีจำหน่ายในประเทศไทยแล้ว) ในอดีตมีการใช้ CEE เป็นอย่างมาก โดยเฉพาะในสหรัฐอเมริกา ส่วนประกอบหลักของ CEE คือ estrone sulfate ซึ่งมีฤทธิ์อ่อนกว่าฮอร์โมน estradiol อย่างไรก็ตามหากใช้ฮอร์โมน estrogen ชนิดรับประทานไม่ว่าจะเป็น CEE, 17β-estradiol และ estradiol valerate ต่างก็จะถูกทางเดินอาหารคือลำไส้และตับเปลี่ยนไปเป็นเมทาโบไลท์ที่มีฤทธิ์อ่อนลง โดยมากจะได้เป็น estrone และ estrone sulfate มีการศึกษาแบบ meta-analysis พบว่าการใช้ CEE และฮอร์โมน estradiol ไม่มีความแตกต่างกันในด้านการรักษาอาการร้อนวูบวาบ(9) ในด้านผลข้างเคียงมีข้อมูลแตกต่างไม่ชัดเจน แต่ CEE มีผลต่อการสร้างโปรตีนจากตับมากกว่า(10) พบว่าฮอร์โมน estradiol มีผลในด้านคลายความกังวล (anxiolytic) และลดอาการซึมเศร้า (antidepressant) ได้ดีกว่า(11) ในขณะนี้ประเทศไทยไม่มี CEE จำหน่าย แต่มี conjugated estrogen (CE) ซึ่งผลิตโดยสารตั้งต้นมาจากพืช ไม่ได้สกัดจากปัสสาวะม้าตั้งครรภ์แบบ CEE อย่างไรก็ตามเนื่องจากหลักฐานทางการแพทย์ที่ศึกษาโดยใช้ CE มีไม่มาก ในหลายโรงพยาบาลหรือแพทย์หลายท่านจึงไม่นิยมนำ CE มาใช้ในเวชปฏิบัติ

 

5.1.2 ชนิดของฮอร์โมน progestogen

          คำว่า progestogen เป็นชื่อรวมที่หมายถึงสารกลุ่มสเตียรอยด์ที่จับแล้วออกฤทธิ์กระตุ้นต่อตัวรับของฮอร์โมน progesterone โดยฮอร์โมน progestogen นี้แบ่งออกได้เป็นสองกลุ่ม กลุ่มแรกคือ progesterone ที่มีสูตรโครงสร้างเหมือนกับฮอร์โมนที่ร่างกายสร้างและกลุ่มที่สอง คือ progestin ที่หมายถึง ฮอร์โมน progestogen ที่ได้จากการสังเคราะห์ ข้อบ่งชี้ของการใช้ฮอร์โมน progestogen ในฮอร์โมนสำหรับสตรีวัยหมดระดู คือเพื่อป้องกันการเกิด endometrial hyperplasia หรือ endometrial cancer ดังที่กล่าวไปแล้ว ในทางเวชปฏิบัติ มีการเลือกใช้ progestogen ในสูตรยาของฮอร์โมนอย่างหลากหลาย

           ข้อมูลการศึกษา  WHI ที่ติดตามผู้ป่วยหลังจากยุติการศึกษาไปแล้ว พบอุบัติการณ์ของมะเร็งเต้านมสูงขึ้นในกลุ่มที่ได้ CEE ร่วมกับ medroxy progesterone acetate (MPA) เมื่อเทียบกับยาหลอก แต่ในกลุ่มที่ได้รับ CEE อย่างเดียวซึ่งเป็นสตรีวัยหมดระดูที่ตัดมดลูกแล้วกลับพบว่าอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งเต้านมต่ำกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ(12) ในการศึกษาแบบสังเกตการณ์ (observational studies) พบว่าชนิดของฮอร์โมน progestogen อาจมีผลต่อความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมแตกต่างกัน โดยพบว่าฮอร์โมน progesterone และ dydrogesterone มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมต่ำกว่าฮอร์โมน progestin ตัวอื่น ๆ(13, 14) 

          ฮอร์โมนกลุ่ม progestogen มีคุณสมบัติเฉพาะตัวแตกต่างกันไปตามโครงสร้าง นอกจากการจับกับตัวรับของฮอร์โมน progesterone เองแล้ว ยาหลายตัวยังสามารถจับกับตัวรับของฮอร์โมนอื่นโดยเฉพาะ androgen, mineralocorticoid และ glucocorticoid receptor ทำให้การใช้ฮอร์โมน progestogen  อาจเกิดผลต่อตัวรับต่าง ๆ เหล่านั้นได้ด้วย(15, 16) ดังนั้นการเลือกใช้ยาตัวใดควรพิจารณาให้เหมาะสมในผู้ป่วยเป็นราย ๆ ไป (individualized approach) โดยพิจารณาจากโรคประจำตัว ผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น ชนิดของยาที่มีใช้ในทางเวชปฏิบัติ ราคายา และความต้องการของผู้ป่วย

            ในประเทศไทยมีฮอร์โมน progestogen ที่นำมาใช้ในวัยหมดระดูหลายชนิด ทั้งแบบแยกเม็ดเป็นฮอร์โมน progestogen เดี่ยวได้แก่ micronized progesterone, medroxy progesterone acetate (MPA), norethindrone acetate (NETA), dydrogesterone หรือชนิดที่ผสมรวมในเม็ดร่วมกับฮอร์โมน estrogen ได้แก่  norethindrone acetate (norethisterone acetate, NETA), drospirenone, norgestrel, cyproterone acetate (CPA) และ dydrogesterone ดังนั้นหากแพทย์มีความรู้ถึงคุณสมบัติของฮอร์โมน progestogen แต่ละตัว จะทำให้เลือกใช้ยาให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละรายได้

           MPA เป็นยาที่มีมายาวนาน การศึกษาใหญ่ในสหรัฐอเมริกา เช่น WHI เลือกใช้ยาชนิดนี้ MPA สามารถกระตุ้นตัวรับของ glucocorticoid และอาจสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งเต้านม จากการศึกษา  WHI ดังกล่าวข้างต้น ทำให้ความนิยมในปัจจุบันลดลง (17)     อย่างไรก็ตาม MPA เป็นยาที่อยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติของไทย ทำให้ยังมีการใช้ในทางปฏิบัติ ยา NETA ในอดีตได้รับความนิยมมากในยุโรปบางประเทศ NETA มีฤทธิ์ของฮอร์โมน androgen และ estrogen(10,16) ทำให้แพทย์บางท่านเลือกใช้ในกรณีที่ผู้ป่วยมีปัญหา sexual libido ลดลงร่วมด้วย ยา drospirenone และ cyproterone acetate (CPA) ต่างก็มีฤทธิ์ต้าน androgen(10,16) แต่ drospirenone มีฤทธิ์ต้านต่อ mineralocorticoid ร่วมด้วยยา dydrogesterone ไม่มีผลหรือมีผลน้อยมากต่อตัวรับ mineralocorticoid, glucocorticoid และ androgen(10, 16)      

            ในต่างประเทศมีการนำ CEE ผสมกับยาในกลุ่ม selective estrogen receptor modulator (SERM) ชื่อ bazedoxifene ซึ่งเรียกว่ายากลุ่ม Tissue-Selective Estrogen Complex (TSEC) โดยมีแนวคิดการนำ bazedoxifene มาใช้แทน progestin เพื่อลดความเสี่ยงจากการใช้ progestin ยา TSEC นี้สามารถใช้รักษาอาการร้อนวูบวาบและป้องกันการสูญเสียกระดูกได้(1)  อย่างไรก็ตาม ยานี้ยังไม่มีจำหน่ายในประเทศไทย

     

5.2 ขนาดยาฮอร์โมน (dosing)

5.2.1 ขนาดยา estrogen

        หากการใช้ MHT เป็นไปเพื่อการรักษาอาการของวัยหมดระดู แนวคิดการใช้ยาขนาดต่ำที่สุดเพื่อให้บรรลุเป้าหมาย (lowest, effective dose of systemic MHT) นับเป็นหลักการที่ควรยึดถือในเวชปฏิบัติ อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนมีความเห็นว่าหากใช้ฮอร์โมนบางกรณี เช่น ในผู้ป่วย POI การใช้ฮอร์โมนไม่ได้มุ่งหวังเพียงเพื่อบรรเทาอาการ แต่เป็นการให้ยาเพื่อให้ผู้ป่วยมีระดับของฮอร์โมน estradiol ในเลือดใกล้เคียงกับสตรีวัยเจริญพันธุ์ ดังนั้นขนาดของฮอร์โมน estrogen ที่แนะนำจึงมักสูงกว่าขนาดที่ใช้ในสตรีวัยหมดระดูทั่วไป(18)  

          คำจำกัดความของ ขนาดมาตรฐานของฮอร์โมน MHT มีการตีความแตกต่างกันออกไป ในสหรัฐอเมริกามักยึดขนาดยา estradiol 1 มิลลิกรัม เป็นขนาดมาตรฐาน แต่ใน International Menopause Society แนะนำว่า estradiol 2 มิลลิกรัม เป็นขนาดยามาตรฐาน(18,19) ในประเทศไทยพบมีความแตกต่างของแพทย์แต่ละท่าน การเลือกขนาดของ estrogen จึงควรพิจารณาจากข้อมูลทางเวชศาสตร์เชิงประจักษ์ในปัจจุบันและวัตถุประสงค์ของการใช้ฮอร์โมนในสตรีแต่ละราย

 

5.2.2 ขนาดยา progestogen

      ขนาดของยา progestogen มีความสำคัญในการป้องกันผนังมดลูก โดยขนาดยาและจำนวนวันที่ได้รับยามีผลต่อความเสี่ยงต่อการเกิด  endometrial hyperplasia และ/หรือ endometrial cancer หากใช้ขนาดของ estrogen สูงขึ้นควรมีการเพิ่มขนาดยา progestogen ให้สูงพอจะป้องกันผนังมดลูกด้วย(18)  อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนมีความเห็นว่า คำแนะนำในกรณีขนาดยา progestogen ที่สูงขึ้นนี้มักเป็นคำแนะนำจากผู้เชี่ยวชาญมากกว่าจะเป็นข้อมูลจากการศึกษาโดยตรง

        โดยทั่วไปหากใช้ยาแบบ cyclic regimen แนะนำให้ใช้ progestogen อย่างน้อย 12 วัน/เดือน และขนาดของยา progestogen ต่อเม็ดมักจะสูงกว่าขนาดยาที่ใช้แบบ continuous regimen อย่างไรก็ตาม หากคำนวณขนาดยา progestogen ต่อเดือนจะได้ total dose ของ progestogen ของทั้ง cyclic และ continuous regimen ที่ใกล้เคียงกัน

 

5.3   การพิจารณาว่าจะใช้ฮอร์โมนแบบ cyclic regimen หรือแบบ continuous regimen

         ดังที่กล่าวแล้วว่ากรณีตัดมดลูกแล้วควรให้ MHT แบบฮอร์โมน estrogen ชนิดเดียว เนื่องจากการใช้ progestogen อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อผลข้างเคียง เช่น อืดแน่นท้อง น้ำหนักขึ้น บวม อารมณ์เปลี่ยนแปลง คัดเต้านมและอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมสูงกว่า แต่หากผู้ป่วยยังมีมดลูก การให้ MHT จำเป็นต้องใช้ estrogen ร่วมกับ progestogen (combined MHT) ในกรณี combined MHT ยังสามารถจำแนกได้เป็นสองแบบหลักคือ(20)

§ Sequential-combined regimen

เป็นสูตร MHT ที่ให้ฮอร์โมน estrogen ชนิดเดียวก่อนเป็นระยะเวลาหนึ่ง (เช่น 11-15 วัน) จากนั้นจึงตามด้วยฮอร์โมน estrogen ควบคู่กับ progestogen การให้ฮอร์โมนลักษณะนี้จะมีช่วงเวลาที่หยุด progestogen ช่วงหนึ่ง ซึ่งจะทำให้มีเลือดออกจากช่องคลอดในช่วงเวลานั้น สูตรนี้เหมาะในผู้ที่เป็น perimenopause และผู้ที่หมดระดูมาไม่เกิน 1-2 ปี ผู้ป่วยกลุ่มนี้อาจจะยังมีการทำงานของรังไข่และยังมีการสร้างฮอร์โมนได้บ้าง ดังนั้นการใช้สูตรที่ยังมีเลือดออกตามรอบยาจึงช่วยลดโอกาสเลือดออกผิดปรกติ แต่หากเลือกใช้ continuous-combined regimen ในผู้ป่วยกลุ่มนี้จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการมีเลือดออกผิดปรกติจากการใช้ฮอร์โมนในวัยหมดระดู จากประสบการณ์ของผู้เขียนและแพทย์อาวุโสหลายท่านแนะนำให้ใช้ยา sequential-combined regimen ในสตรีที่หมดระดูมาไม่เกิน 1-2 ปี โดยควรเริ่มยาเม็ดแรกให้ตรงกับรอบระดูเดิมของผู้ป่วยเพื่อช่วยลดความเสี่ยงต่ออาการเลือดออกผิดปรกติ หากเลือกใช้ sequential-combined regimen ควรใช้ progestogen อย่างน้อย 10 วัน (แนะนำ 12-14 วัน) เพื่อลดความเสี่ยงต่อการกระตุ้นผนังมดลูก(18, 20)

§ Continuous-combined regimen

คือการให้ฮอร์โมน estrogen ควบคู่ไปกับ progestogen ทุกวัน การใช้ยาแบบนี้จะไม่มีช่วงที่ฮอร์โมนต่ำลงจนมีการลอกของผนังมดลูก ผู้ป่วยจึงไม่มีเลือดออกจากการใช้ยาสูตรนี้ การใช้ continuous-combined regimen  เหมาะในสตรีที่หมดระดูมาแล้วเกินกว่า 1-2 ปี ซึ่งผู้ป่วยกลุ่มนี้มักชินกับการไม่มีระดูแล้ว(20) 

 

         ในช่วง 6 เดือนแรกหลังเริ่ม MHT ผู้ป่วยอาจมีเลือดออกผิดปรกติทางช่องคลอดได้บ้างเล็กน้อย ดังนั้นหากไม่มีความเสี่ยงอื่น อาจใช้วิธีเฝ้าติดตามและสังเกตอาการ อย่างไรก็ตามหากเลือดออกปริมาณมาก เลือดไม่หยุดเอง หรือเลือดเริ่มออกหลังจากเริ่มใช้ฮอร์โมนมาเกิน 6 เดือนควรทำการประเมินสาเหตุของเลือดออกผิดปรกติทางช่องคลอดนั้น เช่น การอุลตราซาวน์และการตรวจชิ้นเนื้อในโพรงมดลูก(20) 

 

5.4   ช่องทางการบริหารยา (routes of administration)

5.4.1 ช่องทางการบริหารยา estrogen และผลต่อร่างกาย

       ฮอร์โมน estrogen แบบทั่วร่างกาย (systemic estrogen) ในต่างประเทศมีรูปแบบการบริหารยาหลายชนิด ทั้งยารับประทาน ยาที่ให้ผ่านทางผิวหนัง สเปรย์และยาที่ให้ผ่านทางช่องคลอด สำหรับในประเทศไทยมี ฮอร์โมน estrogen แบบทั่วร่างกายสำหรับวัยหมดระดูเพียงสองช่องทาง คือ ชนิดรับประทานและชนิดผ่านทางผิวหนัง ฮอร์โมน 17β-estradiol และ estradiol valerate (ซึ่งถูกเปลี่ยนในร่างกายไปเป็น 17β-estradiol ในร่างกาย) ชนิดรับประทานที่มีจำหน่ายในประเทศไทยมีขนาดเม็ดละ 1 และ 2 มิลลิกรัม การใช้ฮอร์โมน estrogen ผ่านทางผิวหนังมีสองแบบย่อย คือ ชนิดแผ่นแปะและชนิดเจล การให้ฮอร์โมนผ่านทางผิวหนังมีข้อดีที่แตกต่างจากชนิดรับประทานบางประการ เนื่องจากฮอร์โมน estrogen ทางผิวหนังจะไม่มีการรบกวนการทำงานของตับ ต่างจากการใช้ฮอร์โมนแบบรับประทานที่มีเหตุการณ์ที่เรียกว่าการเกิด  first pass hepatic effects โดยเหตุการณ์นี้ส่งผลทางเภสัชพลศาสตร์ต่อร่างกายในหลายด้าน การใช้ฮอร์โมนชนิดรับประทานอาจก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อโรคลิ่มเลือดอุดตันสูงกว่าเนื่องจากส่งผลต่อโปรตีนที่เกี่ยวกับการแข็งตัวของเลือด เกิดการกระตุ้น RAAS ทำให้มีการการสร้าง angiotensin และ aldosterone ส่งผลให้มีความดันโลหิตสูงขึ้นและมีการดูดน้ำกลับมากกว่า กระตุ้นให้ระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงกว่าการใช้ฮอร์โมนผ่านทางผิวหนัง(10)   นอกจากนี้การใช้ยารับประทานฮอร์โมน estrogen ยังทำให้ตับสร้าง SHBG สูงขึ้น ระดับ SHBG ที่สูงขึ้นนี้จะไปจับกับ androgen อิสระ (free androgen) ให้กลายเป็น bound form ซึ่งไม่ออกฤทธิ์ ดังนั้นในกรณีที่ผู้ป่วยมีปัญหาเรื่อง hypoactive sexual desire disorder อยู่แล้ว หากได้รับประทานฮอร์โมน estrogen ในบางรายอาจทำให้ hypoactive sexual desire disorder มีอาการรุนแรงมากขึ้น(10, 21)   ดังนั้นหากพบผู้ป่วยในเวชปฏิบัติที่มีความเสี่ยงหรือมีภาวะต่าง ๆ ดังที่กล่าวมา การเลือกใช้ฮอร์โมน estrogen ผ่านทางผิวหนังน่าจะเป็นทางเลือกที่เหมาะสมกว่าชนิดรับประทาน

             นอกจากเรื่องคุณสมบัติที่ต่างกันของช่องทางการบริหารยาต่อเภสัชพลศาสตร์ที่กล่าวไปแล้ว การศึกษาในด้านเภสัชจลนศาสตร์พบว่า การใช้ฮอร์โมน estrogen ผ่านทางผิวหนังจะทำให้ระดับของ estradiol ในเลือดมีระดับคงที่กว่าการใช้ยาแบบรับประทาน(10) ตัวอย่างทางเวชปฏิบัติที่ผู้ป่วยมีปัญหาการดูดซึมยาจากทางเดินอาหาร ผู้ป่วยที่ไวต่อการเปลี่ยนแปลงขึ้นลงของระดับยา การใช้ยาที่ระดับในเลือดคงที่มากกว่า เช่น การใช้ฮอร์โมน estrogen ทางผิวหนังจึงน่าจะเป็นทางเลือกที่เหมาะสม

           ในประเทศไทยมีผลิตภัณฑ์ 17β-estradiol ใน MHT แบบผ่านทางผิวหนัง 2 ชนิด คือชนิดเจลและชนิดแผ่นแปะผิวหนัง การใช้ MHT ชนิดผ่านผิวหนังแบบเจลให้ทาทุกวัน วันละ 1 ครั้งก่อนนอน ส่วน MHT ชนิดแผ่นแปะให้แปะค้างไว้ที่บริเวณผิวหนัง โดยทำการเปลี่ยนแผ่นแปะทุก ๆ 7 วัน (สัปดาห์ละ 1 ครั้ง)

ฮอร์โมน 17β-estradiol ชนิดแผ่นแปะ

        การใช้ 17β-estradiol ชนิดแผ่นแปะ ให้แปะค้างไว้ที่บริเวณผิวหนัง โดยตำแหน่งที่เหมาะสมแนะนำที่ช่องท้องส่วนล่างหรือบั้นท้าย ไม่ควรแปะที่เต้านมหรือบริเวณที่มีการเสียดสีกับเสื้อผ้าเช่น ที่รอบสะโพก ผิวหนังที่มีขนเยอะและที่มีรอยหยักของผิวหนังมาก ๆ โดยทำการเปลี่ยนแผ่นทุก ๆ 7 วัน เพื่อให้ระดับยาในเลือดอยู่ในระดับเป้าหมาย ในประเทศไทยมี17β-estradiol แผ่นแปะเฉพาะขนาด 50 ไมโครกรัม/24 ชั่วโมง ข้อควรระวังของฮอร์โมน 17β-estradiol ชนิดแผ่นแปะ คือ อาจทำให้ระคายเคืองผิวหนัง เนื่องจากต้องแปะไว้ตลอด 7 วัน หรือมีการหลุดลอกของแผ่นยา โดยเฉพาะในกรณีที่มีเหงื่อ อากาศร้อน เป็นต้น

ฮอร์โมน 17β-estradiol ชนิดเจลทาผิวหนัง

          มีวิธีการใช้แตกต่างไปจากแบบแผ่นแปะ กล่าวคือต้องทาเจลทุกวัน ๆ ละ 1 ครั้ง หลีกเลี่ยงการใช้เจลบริเวณเต้านมและบริเวณที่เป็นเยื่อบุ เช่น ที่อวัยวะเพศ  สามารถเลือกทาเจลที่บริเวณอื่น ๆ ของร่างกาย เช่น ต้นขา หน้าท้อง ต้นแขน เป็นต้น ในประเทศไทยมียาฮอร์โมน 0.06% 17β-estradiol อยู่ 2 ชนิด คือ 0.06% 17β-estradiol ที่เป็นชนิดหลอดบีบ และชนิดขวดปั๊ม เมื่อใช้ยาชนิดหลอดบีบขนาด 2.5 กรัม (เท่ากับหนึ่งไม้ตวง) จะได้ตัวยา estradiol 1.5 มิลลิกรัม แต่หากเป็นชนิดขวดปั๊ม การปั๊มขวดหนึ่งครั้งจะได้ตัวยาเป็นครึ่งหนึ่งของหนึ่งไม้ตวงของหลอดบีบ นั่นคือหนึ่งปั๊มจะได้ตัวยา estradiol 0.75 มิลลิกรัม หรือกล่าวอีกนัยหนึ่งคือสองปั๊มจะได้ยาเท่ากับหนึ่งไม้ตวงของหลอดบีบ

         นอกจากนี้ ในประเทศไทยยังมี 0.1% 17β-estradiol ชนิดเจลแบบเป็นซองใช้ทาทุกวัน วันละหนึ่งครั้ง แนะนำให้ทาที่บริเวณต้นขา โดยทาสลับต้นขาข้างซ้ายและขวา ยารูปแบบซองที่มีจำหน่ายในประเทศไทยคือ 1 กรัมของยา มี17β-estradiol ปริมาณ 1 มิลลิกรัม

ฮอร์โมน estrogen เฉพาะที่แบบให้ทางช่องคลอด

        อาการทางช่องคลอดและทางเดินปัสสาวะ พบได้บ่อยเกือบครึ่งของสตรีวัยหมดระดู ผู้ป่วยอาจมาด้วย อาการคัน เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ ตกขาว ระคายเคือง ติดเชื้อในช่องคลอด  อาการเหล่านี้มักรุนแรงมากขึ้นหากไม่ได้รับการรักษา และยิ่งอายุมากขึ้นอาการอาจพบได้บ่อยและรุนแรงมากขึ้น(22, 23)  

        การใช้ estrogen เฉพาะที่แบบให้ทางช่องคลอด มีวัตถุประสงค์หลักเพื่อรักษาอาการทางช่องคลอดและทางเดินปัสสาวะ ในปัจจุบัน ผลิตภัณฑ์ฮอร์โมนประเภทนี้ ถูกลดขนาดให้เป็นขนาดต่ำเท่าที่ยังคงประสิทธิภาพในการรักษาอาการ ดังนั้นจึงมีการดูดซึมของฮอร์โมนเข้าสู่ระบบไหลเวียนและอวัยวะอื่นน้อยมาก การใช้ฮอรโมนรูปแบบนี้มีข้อพิจารณาที่แตกต่างไปจากการใช้ MHT แบบอื่น คือ สามารถเลือกใช้ estrogen เดี่ยว โดยไม่ต้องใช้ progestogen ร่วมด้วยแม้ในกรณีที่ยังมีมดลูก(22-24) ในปัจจุบัน estrogen เฉพาะที่แบบให้ทางช่องคลอดในประเทศไทย มีผลิตภัณฑ์เพียง 1 ชนิด โดยเป็น estriol (E3) ขนาดต่ำเพียง 0.03 มิลลิกรัมร่วมกับ probiotics การใช้ยาชนิดนี้ควรเริ่มใช้โดยสอดยา 1 เม็ดก่อนนอน นาน 12-14 วัน จากนั้นจึงใช้ยาต่อสัปดาห์ละ 2 ครั้ง เนื่องจากส่วนประกอบที่มี probiotics การเก็บรักษายาชนิดนี้จึงควรเก็บในตู้เย็น

 5.4.2 ช่องทางการบริหารยา progestogen

         ชนิดและช่องทางการบริหารยา progestogen สำหรับสตรีวัยหมดระดูในต่างประเทศมีหลายรูปแบบ การเลือกใช้ยาควรพิจารณาให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย คำแนะนำการใช้ฮอร์โมนวัยหมดระดูในระดับนานาชาติไม่ได้กำหนดชัดเจนว่าควรเลือกใช้ progestogen ชนิดและช่องทางใด progestogen ที่มีใช้ใน MHT ในประเทศไทยเป็นแบบรับประทานทั้งหมด ยกเว้น micronized progesterone ที่สามารถใช้ได้ทั้งแบบรับประทานและสอดทางช่องคลอด โดยการใช้ micronized progesterone ทางช่องคลอดสำหรับ MHT นี้ได้รับการยอมรับจากองค์การอาหารและยาในบางประเทศ

          จากการรวบรวมข้อมูลอย่างเป็นระบบร่วมกับคำแนะนำจากผู้เชี่ยวชาญให้ความเห็นต่อการใช้ micronized progesterone ไว้ว่า อาจพิจารณาใช้ micronized progesterone แบบรับประทาน หรือใช้ micronized progesterone ทางช่องคลอดใน MHT เพื่อลดความเสี่ยงต่อผนังมดลูก แต่ยังไม่แนะนำให้ใช้ micronized progesterone ชนิดผ่านทางผิวหนังใMHT(25, 26) ซึ่งแตกต่างจากการใช้ progestin ผ่านทางผิวหนังบางชนิดซึ่งมีจำหน่ายในต่างประเทศ สาเหตุที่ไม่แนะนำการใช้ progesterone ชนิดผ่านทางผิวหนังเนื่องจากยังมีข้อมูลเรื่องการป้องกันผนังมดลูกอย่างจำกัดและ progesterone อาจถูกเอนไซม์ที่ผิวหนังเปลี่ยนแปลงไปเป็นเมทาโบไลท์ที่มีฤทธิ์อ่อนกว่า

          Progestin อีกรูปแบบหนึ่งที่มีในหลายประเทศรวมถึงในไทย โดยถูกออกแบบมาเพื่อใช้คุมกำเนิดและรักษาประจำเดือนออกมาก คือ levonorgestrel-intrauterine system (LNG-IUS) ในบางกรณีที่สตรีวัย perimenopause ที่ต้องการคุมกำเนิดพร้อมไปกับการใช้ MHT อาจเลือกใช้ LNG-IUS ร่วมกับ estrogen แบบรับประทานหรือผ่านทางผิวหนัง ซึ่งทำให้ได้ประโยชน์ทั้งการป้องกันผนังมดลูกและคุมกำเนิดได้ในคราวเดียวกัน

6. ระยะเวลาที่ใช้ฮอร์โมนในสตรีวัยหมดระดู (duration of menopausal hormone treatment)

          ดังที่กล่าวข้างต้นแล้วว่า หลักการใช้ MHT ขนาดต่ำและเป็นระยะเวลาที่สั้นที่สุด เป็นแนวคิดที่เหมาะสมกับการรักษาอาการในสตรีวัยหมดระดู แนวคิดดังกล่าวนี้ อาจไม่เหมาะสมในบางกรณีเช่น กรณีใช้ MHT ในรายที่เป็น POI โดยกรณี POI นี้มีเป้าหมายของการใช้ MHT ทำเพื่อให้ผู้ป่วยมีระดับฮอร์โมนใกล้เคียงกับสตรีวัยเจริญพันธุ์ทั่วไป ยิ่งไปกว่านั้น ระยะเวลาที่ให้ MHT มักยาวนานไปจนถึงอายุเฉลี่ยของประชากรทั่วไปที่หมดระดู คืออายุประมาณ 50 ปี ดังนั้นในสตรีบางรายอาจได้รับ MHTอย่างยาวนานขึ้นกับอายุที่ได้รับการวินิจฉัย POI

           ในทางปฏิบัติ ควรมีการนัดตรวจติดตามสตรีที่ได้รับ MHT อย่างน้อยปีละ 1 ครั้ง โดยระยะเวลาที่ให้ MHT ควรพิจารณาจากข้อบ่งชี้ที่เริ่มใช้ยาและความเสี่ยงของผู้ป่วย ซึ่งอาจมีการเปลี่ยนแปลงไปได้ขณะที่มีการใช้ MHT หากหมดข้อบ่งชี้ของการใช้ยาหรือพบว่าความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นสูงกว่าประโยชน์ที่จะได้รับ ควรพิจารณายุติการใช้ MHT

             จากประสบการณ์ในทางเวชปฏิบัติ พบว่าหลายครั้งที่แพทย์อาจสับสนถึงตัวเลขอายุ 60 หรือ 65 ปี โดยเข้าใจว่าอายุ 60-65 ปีเป็นจุดที่ห้ามใช้ MHT ต่อเนื่องในกรณีที่ใช้มาแล้ว ซึ่งเป็นความเข้าใจที่คลาดเคลื่อนและสับสนกับแนวคิด window of opportunity ที่กล่าวข้างต้น หากเป็นการใช้ยาต่อเนื่องมาก่อน (มิใช่เริ่มการใช้ยา) และแพทย์เห็นว่าประโยชน์จากการใช้ยายังมากกว่าโทษ สามารถเลือกใช้ฮอร์โมนต่อเนื่องได้ โดยไม่จำเป็นต้องหยุดยาที่อายุ 60-65 ปีเป็นกิจวัตรในสตรีทุกราย (1)

7.      การหยุดยาฮอร์โมนในสตรีวัยหมดระดู

พบว่าการหยุดใช้ MHT ทำให้เกิดการเป็นซ้ำของอาการวัยหมดระดูได้ราวร้อยละ 25-50 (1) มีการศึกษาที่เปรียบเทียบวิธีการค่อย ๆ ลดยา (gradual discontinuation) เทียบกับการหยุดยาแบบฉับพลัน (abrupt cessation) ไม่พบว่าการหยุดยาแบบค่อย ๆ ลดยามีประโยชน์แตกต่างการหยุดแบบฉับพลัน ทั้งในด้านอัตราและความรุนแรงของการเป็นซ้ำของอาการวัยหมดระดู ดังนั้นในคำแนะนำการใช้ MHT จึงไม่ได้ให้คำแนะนำที่จำเพาะสำหรับวิธีการหยุดยา (1) อย่างไรก็ตาม ตำราทางฮอร์โมน แพทย์อาวุโสหลายท่านและตัวผู้เขียนเองมักเลือกใช้วิธีค่อย ๆ ลดยาลง ในกรณีที่สามารถแบ่งขนาดยาลงได้ เพื่อให้ร่างกายปรับและคุ้นเคยกับระดับฮอร์โมนที่ลดลงอย่างช้าๆ แล้วจึงหยุดยาในที่สุด

Tibolone

        ในประเทศไทยมียาที่ออกฤทธิ์คล้ายกับ MHT แต่ไม่ใช่ฮอร์โมน estrogen หรือ progestogen โดยตรง คือ tibolone โดยยาชนิดนี้ถูกจัดอยู่ในกลุ่ม STEAR (selective tissue estrogenic activativity regulator) สามารถใช้รักษาผู้ที่มีอาการออกร้อนวูบวาบ ช่องคลอดแห้ง และใช้ในผู้ป่วยโรคกระดูกพรุน tibolone มีใช้ในหลายประเทศแถบยุโรป รวมถึงประเทศไทย แต่ไม่มีจำหน่ายในสหรัฐอเมริกา เมื่อรับประทาน tibolone เอนไซม์ในลำไส้และตับจะเปลี่ยน tibolone ไปเป็นเมทาโบไลท์ 3 ตัว คือ 3α-OH-tibolone, 3β-OH-tibolone และ delta 4-isomer tibolone โดยที่  3α-OH-tibolone และ 3β-OH-tibolone สามารถจับและออกฤทธิ์กระตุ้นตัวรับของฮอร์โมน estrogen (estrogenic activities)  ส่วนเมทาโบไลท์ตัวที่สามคือ delta 4-isomer tibolone สามารถจับและกระตุ้นต่อตัวรับฮอร์โมน androgen และ progesterone (androgenic และ progestogenic activities) การที่ tibolone ออกฤทธิ์คล้ายฮอร์โมน progestogen ที่ผนังมดลูกทำให้ผู้ป่วยที่ใช้ tibolone และยังมีมดลูกไม่จำเป็นต้องได้รับฮอร์โมน progestogen และจากการที่ delta 4-isomer tibolone ออกฤทธิ์กระตุ้นตัวรับ androgen ในสมอง จึงมีผลช่วยเรื่อง sexual desire นอกจากนี้ tibolone ลดการสังเคราะห์ SHBG จากตับ จึงทำให้มีฮอร์โมน testosterone อิสระ (free testosterone) ในกระแสเลือดสูงขึ้นและไปออกฤทธิ์ที่สมองมากขึ้น (27, 28) ดังนั้นหากพบผู้ป่วยวัยหมดระดูที่มีข้อบ่งชี้ของการใช้ MHT ร่วมกับมี low sexual desire การใช้ tibolone นับเป็นตัวเลือกหนึ่งที่ควรพิจารณา อย่างไรก็ตามควรระมัดระวังการใช้ tibolone ในผู้ที่ความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง เช่น ผู้ที่เป็น เบาหวาน ความดันโลหิตสูง หัวใจเต้นผิดปกติ และผู้ที่อายุเกิน 60 ปี เนื่องจากพบมีอุบัติการณ์ของการเกิดโรคหลอดเลือดสมองเพิ่มขึ้น 2 เท่า (29)

            ในประเทศไทย มีชนิดของฮอร์โมนใน MHT ที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาหลายชนิด มีทั้งแบบที่เป็นชนิด estrogen เดี่ยว progestogen เดี่ยว และใน combined regimen ก็มีทั้งแบบ sequential-combined regimen และแบบ continuous-combined regimen จึงขอแสดงตารางที่ 1-4 เพื่อแสดงชนิดของ MHT ที่มีใช้ในประเทศไทย

ตารางที่ 1 แสดงชนิดของ estrogen เดี่ยวในฮอร์โมนสำหรับสตรีวัยหมดระดูที่มีใช้ในประเทศไทย

 

ชนิด

วิธีการบริหารยา

ชื่อการค้า

Micronized 17-b-estradiol

ขนาด  1-2 มิลลิกรัม

รับประทาน

Estrofem, Postmenop

Estradiol valerate

ขนาด  1-2 มิลลิกรัม

รับประทาน

Progynova

Conjugated estrogens

ขนาด 0.625 มิลลิกรัม

รับประทาน

Estromon

Conjugated equine estrogens

(ปัจจุบันไม่มีจำหน่ายในไทยแล้ว)

รับประทาน/ ชนิดครีม

Premarin

17-b-estradiol gel (0.06%)

-ชนิดหลอด ขนาดยา 2.5 กรัมจะได้ estradiol 1.5 มิลลิกรัม

-ชนิดขวดปั๊ม โดยกด 2 ปั๊มจะได้ estradiol 1.5 มิลลิกรัม

 

เจลทาผิวหนัง

 

Oestrogel, Oestrodose

17-b-estradiol gel (0.1%) ชนิดซอง

ขนาด 1 กรัมของยามี estradiol 1มิลลิกรัม

เจลทาผิวหนัง

Divigel

17-b-estradiol patch

ขนาด 50 ไมโครกรัม/ 24ชั่วโมง

แผ่นแปะผิวหนัง

Climara

Estriol (E3) plus lactobacilli

ขนาด 0.03 มิลลิกรัม ร่วมกับ lactobacilli 100 ล้านเซลล์

สอดทางช่องคลอดเป็นยาเฉพาะที่

Gynoflor

 

 

ตารางที่ 2 แสดงชนิดของ progestogen เดี่ยวในฮอร์โมนสำหรับสตรีวัยหมดระดูที่มีใช้ในประเทศไทย

 

ชนิด

วิธีการบริหารยา

ชื่อการค้า

Medroxyprogesterone acetate

ขนาดยาที่มี 5, 10 มิลลิกรัม

รับประทาน

Provera

Norethindrone acetate

ขนาดยาที่มี 5 มิลลิกรัม

รับประทาน

Primolut-N

Micronized progesterone

ขนาดยาที่มี 100, 200 มิลลิกรัม

รับประทาน, สอดทางช่องคลอด

Utrogestan

Dydrogesterone

ขนาดยาที่มี 10 มิลลิกรัม

รับประทาน

Duphaston

 

ตารางที่ 3 แสดงชนิดของยาที่ผสม estrogen และ progestin ในฮอร์โมนสำหรับสตรีวัยหมดระดูชนิด sequential-combined regimen ที่มีใช้ในประเทศไทย

 

ชนิด

 

วิธีการบริหารยา

ชื่อการค้า

Estradiol valerate ร่วมกับ Norgestrel 21 เม็ด

- estradiol valerate 2 มิลลิกรัม ใน 11 เม็ดแรกและ estradiol valerate 2 มิลลิกรัม ร่วมกับ norgestrel 0.5 มิลลิกรัม ใน 10 เม็ดหลัง มีช่วงหยุดยา 7 วัน

 

รับประทาน

 

Cyclo-Progynova

Estradiol valerate ร่วมกับ Cyproterone acetate 28 เม็ด

- estradiol valerate 2 มิลลิกรัม ใน 11 เม็ดแรกและ estradiol valerate 2 มิลลิกรัม ร่วมกับ cyproterone acetate 1 มิลลิกรัม ใน 10 เม็ดหลัง มีช่วงยาหลอก 7 วัน คือให้ทานทุกวันต่อเนื่องกัน

 

รับประทาน

 

Climen

17-b-estradiol ร่วมกับ dydrogesterone 28 เม็ด

17-b-estradiol 1 มิลลิกรัม ใน 14 เม็ดแรก และ17-b-estradiol 1 มิลลิกรัม ร่วมกับ dydrogesterone 10 มิลลิกรัม ในอีก 14 เม็ด

ให้ทานทุกวันต่อเนื่องกัน

รับประทาน

Femoston 1/10

 

 

ตารางที่ 4 แสดงชนิดของยาที่ผสม estrogen และ progestin ในฮอร์โมนสำหรับสตรีวัยหมดระดูชนิด continuous-combined regimen ที่มีใช้ในประเทศไทย

 

ชนิด

 

วิธีการบริหารยา

ชื่อการค้า

17-b-estradiol ร่วมกับ Norethindrone acetate 28 เม็ด

-ทุกเม็ดประกอบด้วย 17-b-estradiol 1 มิลลิกรัม ร่วมกับ norethindrone acetate  0.5 มิลลิกรัม ให้ทานทุกวันต่อเนื่องกัน

 

รับประทาน

 

Activelle

17-b-estradiol ร่วมกับ drospirenone 28 เม็ด

-ทุกเม็ดประกอบด้วย 17-b-estradiol 1 มิลลิกรัม ร่วมกับ drospirenone  2 มิลลิกรัม ให้ทานทุกวันต่อเนื่องกัน

 

รับประทาน

 

Angeliq

17-b-estradiol ร่วมกับ dydrogesterone 28 เม็ด

-ทุกเม็ดประกอบด้วย 17-b-estradiol 1 มิลลิกรัม ร่วมกับ dydrogesterone 5 มิลลิกรัม ให้ทานทุกวันต่อเนื่องกัน

 

รับประทาน

 

Femoston Conti (1/5)

 

Tibolone 28 เม็ด

-เป็นยาในกลุ่ม STEAR (Selective tissue estrogenic activity regulator) ให้ทานทุกวันต่อเนื่องกัน

 

รับประทาน

 

Livial

 

 สรุป

        ความชุกและความรุนแรงของอาการในสตรีวัยหมดระดูแต่ละรายมีความแตกต่างกันไป บางรายมีการเปลี่ยนแปลงทั้งทางกายและจิตใจที่ส่งผลกระทบต่อสุขภาพ คุณภาพชีวิต และความสัมพันธ์ในครอบครัว บางรายสามารถผ่านช่วงวัยหมดระดูโดยไม่มีความผิดปรกติรุนแรงและไม่ต้องใช้ MHT ในรายที่มีอาการเข้าตามข้อบ่งชี้ แพทย์ควรประเมินประโยชน์ ความเสี่ยงของการใช้ MHT พิจารณาว่าผู้ป่วยมีข้อบ่งห้ามของ MHT หรือไม่ และหากต้องการเริ่มยา อายุของผู้ป่วยในขณะเริ่มยาไม่ควรเกิน  60 ปี หรือหมดระดูมาไม่เกิน 10 ปี เพื่อป้องกันความเสี่ยงต่อการเกิดโรคระบบหัวใจและหลอดเลือดตามหลักการของ window of opportunity หรือ timing hypothesis

         ในปัจจุบัน ยังไม่พบว่ามี MHT แบบใดที่ดีที่สุดสำหรับสตรีทุกราย การพิจารณา MHT ในผู้ป่วย ควรคำนึงถึงโรคประจำตัว ความเสี่ยงของผู้ป่วย ความต้องการของผู้ป่วย ราคายา และเลือกใช้ยาให้เหมาะสมเป็นราย ๆ ไป (individualized approach) โดยพิจารณา สูตรยา ขนาดยา ช่องทางการบริหารยา ระยะเวลาที่ใช้ยาและการตรวจติดตาม มีการประเมินผู้ป่วยเป็นระยะ หากหมดข้อบ่งชี้หรือพบว่าความเสี่ยงมากกว่าประโยชน์ที่ได้รับ อาจพิจารณาหยุด MHT


เอกสารอ้างอิง

1.  The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2017; 24:728-53.

2.   Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297:1465-77.

3.   Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, Lumsden MA, Murad MH, Pinkerton JV, et al.  Treatment of ymptoms of the menopause: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:3975-4011.

4.   Hodis HN, Mack WJ. Hormone replacement therapy and the association with coronary heart disease and overall mortality: clinical application of the timing hypothesis. J Steroid Biochem Mol Biol 2014; 142:68-75.

5.   Hodis HN, Mack WJ. A "window of opportunity:" the reduction of coronary heart disease and total mortality with menopausal therapies is age- and time-dependent. Brain Res 2011; 1379:244-52.

6.   Lobo RA, Pickar JH, Stevenson JC, Mack WJ, Hodis HN. Back to the future: Hormone replacement therapy as part of a prevention strategy for women at the onset of menopause. Atherosclerosis 2016; 254:282-90.

7.   Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et a. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women's health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321-33.

8.   Sjögren LL, Mørch LS, Løkkegaard E. Hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer: A systematic review. Maturitas 2016; 91:25-35.

9.   Gaudard AM, Silva de Souza S, Puga ME, Marjoribanks J, da Silva EM, Torloni MR. Bioidentical hormones for women with vasomotor symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2016; 8:CD010407.

10.Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric 2005; 8(Suppl 1):3-63.

11.Hiroi R, Weyrich G, Koebele SV, Mennenga SE, Talboom JS, Hewitt LT, et al. Benefits of hormone therapy estrogens depend on estrogen type: 17β-estradiol and conjugated equine estrogens have differential effects on cognitive, anxiety-like, and depressive-like behaviors and increase tryptophan hydroxylase-2 mRNA levels in dorsal raphe nucleus subregions. Front Neurosci 2016; 10:517.

12.Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA 2013; 310:1353-68.

13.Fournier A, Mesrine S, Dossus L, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F, Chabbert-Buffet N. Risk of breast cancer after stopping menopausal hormone therapy in the E3N cohort. Breast Cancer Res Treat 2014; 145:535-43.

14.Cordina-Duverger E, Truong T, Anger A, Sanchez M, Arveux P, Kerbrat P, et al. Risk of breast cancer by type of menopausal hormone therapy: a case-control study among post-menopausal women in France. PLoS One 2013; 8: e78016.

15.Louw-du Toit R, Perkins MS, Hapgood JP, Africander D. Comparing the androgenic and estrogenic properties of progestins used in contraception and hormone therapy. Biochem Biophys Res Commun 2017; 491:140-46.

16.Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2008; 61:171-80.

17.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 2019; 394:1159-68.

18.Panay N, Anderson RA, Nappi RE, Vincent AJ, Vujovic S, Webber L, et al. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper. Climacteric 2020; 23:426-46.

19.Jane FM, Davis SR. A practitioner's toolkit for managing the menopause. Climacteric 2014; 17:564-79.

20.Mueck AO, Römer T. Choice of progestogen for endometrial protection in combination with transdermal estradiol in menopausal women. Horm Mol Biol Clin Investig 2018; 31;37(2).

21.อัมรินทร์ สุวรรณ. Androgen therapy in Menopause: from basics to clinical application. ใน: กำธร พฤกษานานนท์, ชญานิศ อภิรักษ์วิริยะ, บรรณาธิการ. เวชศาสตร์การเจริญพันธ์ร่วมสมัย 2. พิมพ์ครั้งที่ 1.กรุงเทพฯ:คอนเซพท์ เมดิคัส จำกัด; 2560. หน้า 7-36.

22.Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2013; 20:888–902.

23.อัมรินทร์ สุวรรณ. Vaginology in the Climacteric. ใน: พัญญู พันธ์บูรณะ, ทวิวัน พันธศรี, มยุรี จิรภิญโญ, ชาญชัย สุชาติวัฒนชัย, อารีย์พรรณ โสภณสฤษฎ์สุข, อรวิน วัลลิภากร, บรรณาธิการ. THE MAC QUARTIER. พิมพ์ครั้งที่ 1.กรุงเทพฯ:ท้อป เซลส์ มาร์เก็ตติ้ง จำกัด; 2559. หน้า 149-181.

24.The 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of The North  American Menopause Society. Menopause 2020; 27:976-92.

25.Stute P, Neulen J, Wildt L. The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review. Climacteric 2016; 19:316-28.

26. Ruan X, Mueck AO. Systemic progesterone therapy--oral, vaginal, injections and even transdermal? Maturitas 2014; 79:248-55.

27.Hammar ML, van de Weijer P, Franke HR, Pornel B, von Mauw EM, Nijland EA; TOTAL Study Investigators Group. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007; 114:1522-9.

28.Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, Helmond FA, Van Lunsen RH, Palacios S, et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med 2008; 5:646-56.

29.Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008; 359:697-708.